رويكرد باليني به بيماريهاي متابوليك مادرزادي
رويكرد باليني به بيماريهاي متابوليك مادرزادي
رويكرد باليني به بيماريهاي متابوليك مادرزادي دكتر پيمانه سرخيل دپارتمان ژنتيك ومتابوليك - بيمارستان صارم اختلالات متابوليك مادرزادي به تنهايي بيماريهاي نادري هستند اما در مجموع نسبتا شايع بوده و از هر 500 تولد زنده 1 نفر را مبتلا مي كند. اهميت تشخيص اين دسته از بيماريها در اين است كه علائم آنها كاملا غير اختصاصي بوده، اغلب با ساير بيماريهاي شايع مانند سپسيس اشتباه مي شوند و در صورت تاخير در تشخيص زودرس موجب صدمات جبران ناپذير جسمي و ذهني و حتي مرگ كودك ميشوند . الف-طبقه بندي طبقه بندي بيماريهاي متابوليك بسيار متنوع است ولي بطور كلي به سه گروه اصلي تقسيم بندي مي شوند: 1-Intoxication type: اين گروه از بيماريها مشتمل بر اختلال درمسيرهاي متابوليكي واسطه اي ميباشند كه موجب تجمع مواد توكسيك ماقبل از بلوك آنزيمي مي شوند و شامل آمينو اسيدوپاتي ها، اغلب ارگانيك اسيدمي ها،اختلالات سيكل اوره،بعضي از اختلالات كربوهيدرات مانند گالاكتوزمي و عدم تحمل ارثي فروكتوز، اختلال در متابوليسم فلزات سنگين و پورفيري مي باشد. علائم اين گروه، مشابه بوده و از ابتدا با يك دوره بي علامت وسپس نشانه هاي Intoxicationمانند استفراغ،لتارژي ،كما،نارسايي كبد و .. تظاهر مي نمايد. تشخيص اين بيماريها با كروماتوگرافي آمينو اسيدهاي پلاسما و ادرار و ارگانيك اسيدهاي ادراري ممكن مي باشد. اغلب اين بيماريها در صورت مداخله به موقع قابل درمان مي باشند و پايه درمان آنها رژيم درماني مناسب است. در موارد حاد نياز به تجويز كارنيتين،بنزووات و ويتامينها جهت دفع متابوليتهاي توكسيك مي باشد. نقائص سنتز يا كاتابوليسم نوروترانسميترها نيز در اين گروه طبقه بندي مي شوند. 2-Energy deficient type: علائم اين گروه از بيماريهاي متابوليك ناشي از توليد ناكافي انرژي يا عدم توانايي استفاده از انرژي بواسطه نقص در كبد،ميوكارد،عضله يا مغز است. براساس فيزيوپاتولوژي به دو دسته سيتوپلاسميك و ميتوكندريال تقسيم بندي ميشوند. علائم اصلي گروه سيتوپلاسميك، معمولا هيپوگليسمي ( اختلالات گليكوژنوليز،ا گلوكونئوژنز،هيپرانسولينيسم ) است. اختلال متابوليسم كراتين و مسير پنتوز نيز در گروه سيتوپلاسمك قرار مي گيرند. در گروه ميتوكندريال ( كمبود پيرووات كربوكسيلاز،پيرووات دهيدروژناز، نقص اكسيداسيون اسيدهاي چرب،اختلال سيكل كربس و زنجيره تنفسي ميتوكندري ) لاكتيك اسيدمي علامت غالب است . اين بيماران معمولا با اختلال رشد،هيپوگليسمي هاي شديد،لاكتيك اسيدمي ،هيپوتوني،ميوپاتي،نارسايي قلبي،آريتمي،ديس مورفيسم،مالفورماسيونهاي مادرزادي ،كلاپس قلبي عروقي و مرگ ناگهاني مراجعه مي نمايند. گروه همراه با هيپوگليسمي معمولا درمان پذير است اما براي گروهي كه با لاكتات بالا تظاهر مي نمايند، بجز مواردي از نقائص اكسيداسيون اسيدهاي چرب، اغلب درماني وجود ندارد. 3-Complex molecule disorders: اين گروه با نقص در سنتز يا كاتابوليسم مولكولهاي كمپلكس تظاهر مي نمايند و علائم آنها عمدتا دائمي،پيشرونده و برخلاف دو گروه قبلي، غير وابسته به شرايط جسمي و نوع تغذيه بيمار است و نياز به اقدامات اورژانسي ندارند. تمام اختلالات ليزوزومال،پراكسيزومال ،نقائص مادرزادي سنتز كلسترول و اختلال در ترافيك داخل سلولي ( مانند نقص مادرزادي گليكوزيلاسيون مولكولها يا CDGو كمبود ( α-1-antitrypsin در اين دسته قرار دارند. ب- تظاهرات باليني و آزمايشگاهي شايع 1-اختلالات نورولوژيك: تظاهر دو گروه Intoxicationو كمبود انرژي، اغلب با لتارژي و كما مي باشد. در گروهIntoxicationمعمولا يك دوره بي علامت وجود دارد كه بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغير است. پس از يك دوره بي علامت نشانه هايي چون بي اشتهايي ،بيحالي و كاهش سطح هوشياري ظاهر مي گردد و بدنبال آن اختلال تنفسي و ريتم قلب،براديكاردي،هيپوترمي،تغيير تون عضلاني، حركات غير ارادي، ترمور ،پرشهاي عضلاني،تشنج ، اپيستوتونوس و نهايتا كما با تون عضله نرمال يا بالا كه مشخصه كماي متابوليك است، پديدار مي شود. در گروه با كمبود انرژي، تظاهرات حاد به شدت گروه Intoxicationكمتر ديده مي شود. لتارژي و كما نادر بوده و جزو علائم اوليه نمي باشد. در اغلب موارد، دوره بي علامت وجود ندارد. هيپرلاكتيك اسيدمي با يا بدون اسيدوز متابوليك بسيار شايع بوده و براي بيمار قابل تحمل است و غالبا در كنار آن علائم كبدي و قلبي نيز مشاهده مي گردد. اين گروه از اختلالات متابوليكي با هيپوتوني ژنراليزه،اختلالات پيشرونده نورولوژيكي و گاهي ديسمورفيسم و مالفورماسيون تظاهر مي كنند. البته بايستي توجه داشت كه در تمام موارد انسفالوپاتي، متابوليك اسيدوز يا هيپرآمونيومي وجود ندارد بعنوان مثال در هيپرگليسينمي غير كتوتيك ،كمبود كوفاكتور موليبدن يا كمبود سولفيت اكسيداز. بنابر اين عدم اسيدوز يا هيپرآمونيومي، رد كننده اختلال متابوليك نيست. 2-تشنج : تشنج بصورت ايزوله در بيماريهاي متابوليك بسيار نادر است و تنها در تشنج وابسته به پيريدوكسين، فولينيك اسيد، بيوتين و سوءجذب مادرزادي منيزيم ديده مي شود كه همگي درمان پذير هستند. در حالي كه در ساير بيماريهاي متابوليك، تشنج اغلب با هيپوگليسمي ،كاهش سطح هوشياري و كما همراه مي باشد. 3-هيپوتوني:هيپوتوني علامت شايعي مي باشد اما به صورت ايزوله در اختلالات متابوليك، نادر است. شديدترين فرمهاي هيپوتوني معمولا در هيپرلاكتيك اسيدمي ها،اختلالات زنجيره تنفسي،اختلالات سيكل اوره ،اختلالات پراكسيزومال،كمبود سولفيت اكسيداز و برخي ارگانيك اسيدوريها ديده مي شود. 4- ديسمورفيسم ومالفورماسيونها:برخي از بيماريهاي متابوليك با ديسمورفيسم صورت با يا بدون ديسپلازي يا مالفورماسيون تظاهر مي كند كه معمولا در گروه 2 يا كمبود انرژي ( مانند گلوتاريك اسيدوري تيپ2،كمبود CPT-II، اختلالات زنجيره تنفسي و لاكتيك اسيدمي مادرزادي ) ديده مي شود يا متعلق به گروه 3 يا اختلال سنتز و كاتابوليسم مولكولهاي كمپلكس ( مانند سندروم زلوگر، كندروديسپلازي نقطه اي،CDG ، اختلالات ليزوزومال و نقص سنتز كلسترول) مي باشد. 5- تظاهرات كبدي: به چهار فرم ممكن است ديده شود: - هپاتومگالي و هيپوگليسمي: مانند GSDتيپ 1 و3 ،نقائص گلوكونئوژنز و هيپرانسولينيسم شديد - نارسايي كبدي : كه بصورت زردي،افزايش ترانس آمينازها،نكروز سلولهاي كبدي،هيپوگليسمي و آسيت تظاهر مي نمايد. مانند عدم تحمل ارثي فروكتوز،گالاكتوزمي،تيروزينمي تيپ1،هموكروماتوز نوزاديو اختلالات زنجيره تنفسي. - زردي كلستاتيك: مانند كمبود α-1-antitrypsin،نقائص متابوليسم اسيدهاي صفراوي و كلسترول، اختلالات پراكسيزومال،نيمن پيك C، GSDتيپ4 و CDG. - هپاتواسپلنومگالي : تظاهر عمده اختلالات ليزوزومال مي باشد 6-تظاهرات قلبي:كارديوميوپاتي هيپرتروفيك كه اغلب همراه با هيپوتوني و ضعف عضلاني مي باشد، عمدتا در اختلالات زنجيره تنفسي،نقص اكسيداسيون اسيدهاي چرب و بيماري پمپه ديده ميشود. در بعضي انواع CDG، ممكن است نارسايي قلبي ناشي از پريكارديال افيوژن،تامپوناد يا كارديوميوپاتي ديده شود. گاهي علائم قلبي تنها بصورت آريتمي يا اختلالات سيستم هدايتي مانند بلوكAVيا بلوك شاخه اي ديده مي شود كه در نقص اكسيداسيون اسيدهاي چرب زنجيره بلند شايع است. 7-هيپرآمونيومي: انسفالوپاتي حاد، تابلوي اصلي افزايش آمونياك است و در راس تشخيصهاي افتراقي، اختلالات سيكل اوره و ارگانيك اسيدوريها قرار دارند. زمان بروز هيپرآمونيومي كليد تشخيصي در برخي از بيماريهاست. بعنوان مثال در كمبود پيرووات كربوكسيلاز و گلوتاريك اسيدوري تيپ2 ممكن است در 24 ساعت اول، عمر هيپر آمونيومي ظاهر شود. در حالي كه در اختلالات سيكل اوره معمولا پس از 24 ساعت اول و بدنبال تغذيه، افزايش آمونياك مشاهده مي شود. بايستي توجه داشت كه هيپرآمونيومي مختص بيماريهاي متابوليك نبوده، ممكن است در نوزادان نارس،ثانويه به آسفيكسي،هرپس مادرزادي و اختلال كاركرد كبد هم ديده شود. 8- اسيدوز متابوليك: يافته شايع بسياري از بيماريهاي متابوليك است و با افزايش شكاف آنيوني(AG ≥16 )همراه مي باشد. ارگانيك اسيدوريها و بيماريهاي همراه با كمبود انرژي مانند نقص در مسير متابوليسم پيرووات و نقائص زنجيره تنفسي جزو علل اصلي اسيدوز مي باشند. سنجش نسبتRedoxسيتوپلاسمي با نسبت لاكتات/پيرووات بدست مي آيد كه چنانچه نرمال باشد(≤25 )، كمبود پيرووات دهيدروژناز يا اختلالات گلوكونئوژنز مطرح است و نسبت بالاتر از 25 به نفع كمبود پيرووات كربوكسيلاز يا نقص زنجيره تنفسي مي باشد. 9-هيپو گليسمي : در اغلب اختلالات متابوليسم پروتئينها،كربوهيدراتها و اسيدهاي چرب، كاهش قند خون مشاهده مي گردد كه در راس آنها به GSDمي توان اشاره كرد. وجود يا عدم كتوز به افتراق اين بيماريها كمك مي نمايد. معمولا –و نه هميشه- در اختلالات اكسيداسيون اسيدهاي چرب، هيپوگليسمي در غياب كتوز رخ مي دهد پ- روشهاي تشخيصي در برخورد با هر بيمار مشكوك به بيماري متابوليك انجام يك سري از آزمايشات ضروريست كه بدين شرح مي باشد: 1-تست ادرار: بوي ادرار در برخي از اختلالات مي تواند به تشخيص كمك نمايد مانند بوي شربت افرا در MSUDيا بوي عرق پا در ايزووالريك اسيدمي و گلوتاريك اسيدوري تيپ2. كتون ادرار يكي ديگر از معيارهاييست كه به تشخيص افتراقي كمك مي نمايد. وجود كتون در ادرار در دوره نوزادي هميشه غير طبيعيست و در صورت وجود، بايد به بيماري متابوليك شك نمود. با تست DNPH، وجود كتواسيدها را در ادرار مي توان ثابت نمود كه درصورت ابتلا به MSUDمثبت مي شود. وجود مواد احيا كننده در ادرار نيز يكي ديگر از نشانه هاي وجود بيماري متابوليك است. 2- تست خون: افزايش يا كاهش قند نشانه شايعي در بيماريهاي متابوليك مي باشد. اسيدوز متابوليك يكي ديگر از اين يافته هاي شايع است كه در كنار ساير نشانه ها مي تواند در افتراق انواع بيماريهاي متابوليك كمك كننده باشد. اغلب ناشي از افزايش لاكتات يا ساير اسيدهاي آلي غير طبيعي مي باشد. بايستي توجه داشت كه نرمال بودن PH، رد كننده افزايش لاكتيك اسيد خون نيست. در هر كودك مشكوك به بيماري متابوليك بايستي لاكتات و آمونياك خون اندازه گيري شود. افزايش آمونياك به تنهايي در اغلب موارد با آلكالوز متابوليك همراه است و همراهي آن با اسيدوز دال بر وجود ارگانيك اسيدوري است. در هر بيمار با لاكتات بالا، سنجش پيرووات و اجسام كتوني ( 3-هيدروكسي بوتيرات و استواستات ) پلاسما ضروريست، زيرا نسبت لاكتات/پيرووات و 3-هيدروكسي بوتيرات/استواستات در تشخيص افتراقي علل كمبود انرژي ميتواند كمك كننده باشد. سنجش تستهاي كبدي، اسيد اوريك،كلسيم و سلولهاي خوني نيز در تمام بيماران لازم است. 3-بررسيCSF در هر بيمار مشكوك به بيماري متابوليك، يكي از اجزاي تشخيصي مي باشد. در صورت عدم امكانات كافي آزمايشگاهي نمونه CSFرا جهت مطالعات تكميلي بعدي بايد در 20- درجه فريز نمود. بر اساس اينكه در بررسيهاي اوليه آزمايشگاهي فوق، كدام يافته در بيمار نشانه غالب باشد، بيماريهاي متابوليك به 5 زيرگروه ديگر دسته بندي مي شوند : I- كتوز : در گروه Intoxicationبايد به MSUDاشاره نمود. II- كتواسيدوز ( +/- هيپرآمونيومي): در گروه Intoxication، اغلب ارگانيك اسيدوريها در اين دسته قرار ميگيرند كه در بيشتر موارد با هيپرآمونيومي نيز همراهي دارند. در برخي از آنها ممكن است هيپوگليسمي همراه با اسيدوز غالب باشد كه در اين موارد معمولا يا كتوز وجود ندارد يا خفيف است مانند نقص اكسيداسيون اسيدهاي چرب كه در گروه كمبود انرژي مي باشد. III– اختلالات نورولوژيك گروه كمبود انرژي: علائم اين دسته متغير است اما معمولا بصورت علائم نورولوژيك مي باشد. در اغلب موارد با افزايش لاكتات همراه است و ممكن است با كتوز همراهي داشته باشد.. IV- اختلالات نورولوژيك گروه Intoxication:اين گروه به دو زيرگروه ديگر طبقه بندي مي شود: a IV: هيپرآمونيومي بدون كتواسيدوز: عمدتا شامل اختلالات سيكل اوره است كه برخلاف ارگانيك اسيدوريها كتونوري ندارند و تنها با آمونياك بالا تظاهر مي نمايند . در مراحل پيشرفته ممكن است اسيدوز لاكتيك نيز وجود داشته باشد. ممكن است كمبودCPT-II و كمبود آنزيم كارنيتين ترانس لوكاز كه جزو اختلالات اكسيداسيون اسيدهاي چرب هستند نيز تنها با هيپرآمونيومي تظاهر نموده و با اختلال سيكل اوره اشتباه شوند. b IV: بدون هيپرآمونيومي و بدون كتواسيدوز: مهمترين بيماري هاي اين گروه شامل هيپرگليسينمي غير كتوتيك (NKH) ،كمبود سولفيت اكسيداز و اختلالات پراكسيزومال مي باشند. بعضي از اختلالات زنجيره تنفسي نيز ممكناست تنها با مشكلات نورولوژيك بدون اسيدوز لاكتيك تظاهر نمايد. همچنين كمبود نوروترانسميترها، نقائص مسير بيوسنتز كلسترول و سندرومهاي CDG نيز در اين گروه قرار مي گيرند. گاه ممكن است اختلالات اكسيداسيون اسيدهاي چرب نيز بدون افزايش آمونياك و بدون اسيدوز تظاهر نمايند. V- هپاتومگالي و نارسايي كبدي: اختلالات متابوليك اين گروه نيز بسته به علائم همراه با مشكل كبدي به 4 زيرگروه طبقه بندي مي گردند: aV- همراه با هيپوگليسمي راجعه و اسيدوز: مانندGSD تيپ 1 و 3، فروكتوزمي، اختلال اكسيداسيون اسيدهاي چرب bV-همراه با زردي، نارسايي كبدي و اسيدوز: گالاكتوزمي، فروكتوزمي، تيروزينمي تيپ 1، هموكروماتوز نوزادي و اختلالات زنجيره تنفسي در اين گروه قرار دارند. cV- همراه با زردي و بدون اسيدوز: كمبودα-1-antitrypsin،اختلالات مادرزادي متابوليسم اسيدهاي صفراوي و سنتز كلسترول، نيمن پيك C، موالونيك اسيدوري و سندرمهاي CDG d V-هپاتو اسپلنومگالي بدون اسيدوز: عمده بيماريها مربوط به ملكولهاي كمپلكس در اين دسته قرار دارند مانندموكوپلي ساكاريدوزيس، نيمن پيك تيپ A، سياليدوز تيپ2، بيماري I-Cell، گالاكتوسياليدوز و سندرومهاي CDG در مجموع عليرغم تمام تمهيدات فوق ممكن است دستيابي به تشخیص قطعي مقدور نباشد يا بيماري پيشرونده بوده و موجب مرگ زودرس بيمار گردد. در اين موارد توصيه مي شود جهت كمك به خانواده به منظور پيشگيري از تولد مورد مبتلاي ديگر، پيش از مرگ يا طي 4 ساعت اول پس از مرگ كودك، نمونه هاي زير جهت نيل به تشخيص قطعي و انجام PNDگرفته و نگهداري شود : 1- 3 تا 5 سي سي نمونه خون هپارينه كه پلاسماي آن جدا و فريز شود. 2- 3 تا 5 سي سي نمونه خون با EDTAدر يخچال نگهداری گردد (نبايستي فريز شود!) 3- 2 تا 3 قطره خون خشك شده بر روي كاغذ فيلتر يا گاتري 4- ادرار استريل فريز شده 5-بيوپسي پوست در محيط كشت مخصوص براي فيبروبلاست. چنانچه در دسترس نباشد مي توان ازمحيط كشت ويرال يا نرمال سالين نيز استفاده نمود. نمونه بايست در شرايط استريل گرفته و در يك محفظه استريل نگهداري شود. نمونه بيوپسي نبايد فريز شود. 6-بيوپسي از عضله به حجم 1 سي سي كه بايستي بلافاصله در نيتروژن مايع يا يخ خشك فريز گردد تا براي آنزيمولوژي، هيستولوژي و بررسي DNAمورد استفاده قرار گيرد. 7-بيوپسي كبد به ميزان 1 سي سي كه بايستي بلافاصله در نيتروژن مايع يا يخ خشك فريز گردد تا براي آنزيمولوژي، هيستولوژي و بررسي DNAمورد استفاده قرار گيرد.
رويكرد باليني به بيماريهاي متابوليك مادرزادي دكتر پيمانه سرخيل دپارتمان ژنتيك ومتابوليك - بيمارستان صارم اختلالات متابوليك مادرزادي به تنهايي بيماريهاي نادري هستند اما در مجموع نسبتا شايع بوده و از هر 500 تولد زنده 1 نفر را مبتلا مي كند. اهميت تشخيص اين دسته از بيماريها در اين است كه علائم آنها كاملا غير اختصاصي بوده، اغلب با ساير بيماريهاي شايع مانند سپسيس اشتباه مي شوند و در صورت تاخير در تشخيص زودرس موجب صدمات جبران ناپذير جسمي و ذهني و حتي مرگ كودك ميشوند . الف-طبقه بندي طبقه بندي بيماريهاي متابوليك بسيار متنوع است ولي بطور كلي به سه گروه اصلي تقسيم بندي مي شوند: 1-Intoxication type: اين گروه از بيماريها مشتمل بر اختلال درمسيرهاي متابوليكي واسطه اي ميباشند كه موجب تجمع مواد توكسيك ماقبل از بلوك آنزيمي مي شوند و شامل آمينو اسيدوپاتي ها، اغلب ارگانيك اسيدمي ها،اختلالات سيكل اوره،بعضي از اختلالات كربوهيدرات مانند گالاكتوزمي و عدم تحمل ارثي فروكتوز، اختلال در متابوليسم فلزات سنگين و پورفيري مي باشد. علائم اين گروه، مشابه بوده و از ابتدا با يك دوره بي علامت وسپس نشانه هاي Intoxicationمانند استفراغ،لتارژي ،كما،نارسايي كبد و .. تظاهر مي نمايد. تشخيص اين بيماريها با كروماتوگرافي آمينو اسيدهاي پلاسما و ادرار و ارگانيك اسيدهاي ادراري ممكن مي باشد. اغلب اين بيماريها در صورت مداخله به موقع قابل درمان مي باشند و پايه درمان آنها رژيم درماني مناسب است. در موارد حاد نياز به تجويز كارنيتين،بنزووات و ويتامينها جهت دفع متابوليتهاي توكسيك مي باشد. نقائص سنتز يا كاتابوليسم نوروترانسميترها نيز در اين گروه طبقه بندي مي شوند. 2-Energy deficient type: علائم اين گروه از بيماريهاي متابوليك ناشي از توليد ناكافي انرژي يا عدم توانايي استفاده از انرژي بواسطه نقص در كبد،ميوكارد،عضله يا مغز است. براساس فيزيوپاتولوژي به دو دسته سيتوپلاسميك و ميتوكندريال تقسيم بندي ميشوند. علائم اصلي گروه سيتوپلاسميك، معمولا هيپوگليسمي ( اختلالات گليكوژنوليز،ا گلوكونئوژنز،هيپرانسولينيسم ) است. اختلال متابوليسم كراتين و مسير پنتوز نيز در گروه سيتوپلاسمك قرار مي گيرند. در گروه ميتوكندريال ( كمبود پيرووات كربوكسيلاز،پيرووات دهيدروژناز، نقص اكسيداسيون اسيدهاي چرب،اختلال سيكل كربس و زنجيره تنفسي ميتوكندري ) لاكتيك اسيدمي علامت غالب است . اين بيماران معمولا با اختلال رشد،هيپوگليسمي هاي شديد،لاكتيك اسيدمي ،هيپوتوني،ميوپاتي،نارسايي قلبي،آريتمي،ديس مورفيسم،مالفورماسيونهاي مادرزادي ،كلاپس قلبي عروقي و مرگ ناگهاني مراجعه مي نمايند. گروه همراه با هيپوگليسمي معمولا درمان پذير است اما براي گروهي كه با لاكتات بالا تظاهر مي نمايند، بجز مواردي از نقائص اكسيداسيون اسيدهاي چرب، اغلب درماني وجود ندارد. 3-Complex molecule disorders: اين گروه با نقص در سنتز يا كاتابوليسم مولكولهاي كمپلكس تظاهر مي نمايند و علائم آنها عمدتا دائمي،پيشرونده و برخلاف دو گروه قبلي، غير وابسته به شرايط جسمي و نوع تغذيه بيمار است و نياز به اقدامات اورژانسي ندارند. تمام اختلالات ليزوزومال،پراكسيزومال ،نقائص مادرزادي سنتز كلسترول و اختلال در ترافيك داخل سلولي ( مانند نقص مادرزادي گليكوزيلاسيون مولكولها يا CDGو كمبود ( α-1-antitrypsin در اين دسته قرار دارند. ب- تظاهرات باليني و آزمايشگاهي شايع 1-اختلالات نورولوژيك: تظاهر دو گروه Intoxicationو كمبود انرژي، اغلب با لتارژي و كما مي باشد. در گروهIntoxicationمعمولا يك دوره بي علامت وجود دارد كه بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغير است. پس از يك دوره بي علامت نشانه هايي چون بي اشتهايي ،بيحالي و كاهش سطح هوشياري ظاهر مي گردد و بدنبال آن اختلال تنفسي و ريتم قلب،براديكاردي،هيپوترمي،تغيير تون عضلاني، حركات غير ارادي، ترمور ،پرشهاي عضلاني،تشنج ، اپيستوتونوس و نهايتا كما با تون عضله نرمال يا بالا كه مشخصه كماي متابوليك است، پديدار مي شود. در گروه با كمبود انرژي، تظاهرات حاد به شدت گروه Intoxicationكمتر ديده مي شود. لتارژي و كما نادر بوده و جزو علائم اوليه نمي باشد. در اغلب موارد، دوره بي علامت وجود ندارد. هيپرلاكتيك اسيدمي با يا بدون اسيدوز متابوليك بسيار شايع بوده و براي بيمار قابل تحمل است و غالبا در كنار آن علائم كبدي و قلبي نيز مشاهده مي گردد. اين گروه از اختلالات متابوليكي با هيپوتوني ژنراليزه،اختلالات پيشرونده نورولوژيكي و گاهي ديسمورفيسم و مالفورماسيون تظاهر مي كنند. البته بايستي توجه داشت كه در تمام موارد انسفالوپاتي، متابوليك اسيدوز يا هيپرآمونيومي وجود ندارد بعنوان مثال در هيپرگليسينمي غير كتوتيك ،كمبود كوفاكتور موليبدن يا كمبود سولفيت اكسيداز. بنابر اين عدم اسيدوز يا هيپرآمونيومي، رد كننده اختلال متابوليك نيست. 2-تشنج : تشنج بصورت ايزوله در بيماريهاي متابوليك بسيار نادر است و تنها در تشنج وابسته به پيريدوكسين، فولينيك اسيد، بيوتين و سوءجذب مادرزادي منيزيم ديده مي شود كه همگي درمان پذير هستند. در حالي كه در ساير بيماريهاي متابوليك، تشنج اغلب با هيپوگليسمي ،كاهش سطح هوشياري و كما همراه مي باشد. 3-هيپوتوني:هيپوتوني علامت شايعي مي باشد اما به صورت ايزوله در اختلالات متابوليك، نادر است. شديدترين فرمهاي هيپوتوني معمولا در هيپرلاكتيك اسيدمي ها،اختلالات زنجيره تنفسي،اختلالات سيكل اوره ،اختلالات پراكسيزومال،كمبود سولفيت اكسيداز و برخي ارگانيك اسيدوريها ديده مي شود. 4- ديسمورفيسم ومالفورماسيونها:برخي از بيماريهاي متابوليك با ديسمورفيسم صورت با يا بدون ديسپلازي يا مالفورماسيون تظاهر مي كند كه معمولا در گروه 2 يا كمبود انرژي ( مانند گلوتاريك اسيدوري تيپ2،كمبود CPT-II، اختلالات زنجيره تنفسي و لاكتيك اسيدمي مادرزادي ) ديده مي شود يا متعلق به گروه 3 يا اختلال سنتز و كاتابوليسم مولكولهاي كمپلكس ( مانند سندروم زلوگر، كندروديسپلازي نقطه اي،CDG ، اختلالات ليزوزومال و نقص سنتز كلسترول) مي باشد. 5- تظاهرات كبدي: به چهار فرم ممكن است ديده شود: - هپاتومگالي و هيپوگليسمي: مانند GSDتيپ 1 و3 ،نقائص گلوكونئوژنز و هيپرانسولينيسم شديد - نارسايي كبدي : كه بصورت زردي،افزايش ترانس آمينازها،نكروز سلولهاي كبدي،هيپوگليسمي و آسيت تظاهر مي نمايد. مانند عدم تحمل ارثي فروكتوز،گالاكتوزمي،تيروزينمي تيپ1،هموكروماتوز نوزاديو اختلالات زنجيره تنفسي. - زردي كلستاتيك: مانند كمبود α-1-antitrypsin،نقائص متابوليسم اسيدهاي صفراوي و كلسترول، اختلالات پراكسيزومال،نيمن پيك C، GSDتيپ4 و CDG. - هپاتواسپلنومگالي : تظاهر عمده اختلالات ليزوزومال مي باشد 6-تظاهرات قلبي:كارديوميوپاتي هيپرتروفيك كه اغلب همراه با هيپوتوني و ضعف عضلاني مي باشد، عمدتا در اختلالات زنجيره تنفسي،نقص اكسيداسيون اسيدهاي چرب و بيماري پمپه ديده ميشود. در بعضي انواع CDG، ممكن است نارسايي قلبي ناشي از پريكارديال افيوژن،تامپوناد يا كارديوميوپاتي ديده شود. گاهي علائم قلبي تنها بصورت آريتمي يا اختلالات سيستم هدايتي مانند بلوكAVيا بلوك شاخه اي ديده مي شود كه در نقص اكسيداسيون اسيدهاي چرب زنجيره بلند شايع است. 7-هيپرآمونيومي: انسفالوپاتي حاد، تابلوي اصلي افزايش آمونياك است و در راس تشخيصهاي افتراقي، اختلالات سيكل اوره و ارگانيك اسيدوريها قرار دارند. زمان بروز هيپرآمونيومي كليد تشخيصي در برخي از بيماريهاست. بعنوان مثال در كمبود پيرووات كربوكسيلاز و گلوتاريك اسيدوري تيپ2 ممكن است در 24 ساعت اول، عمر هيپر آمونيومي ظاهر شود. در حالي كه در اختلالات سيكل اوره معمولا پس از 24 ساعت اول و بدنبال تغذيه، افزايش آمونياك مشاهده مي شود. بايستي توجه داشت كه هيپرآمونيومي مختص بيماريهاي متابوليك نبوده، ممكن است در نوزادان نارس،ثانويه به آسفيكسي،هرپس مادرزادي و اختلال كاركرد كبد هم ديده شود. 8- اسيدوز متابوليك: يافته شايع بسياري از بيماريهاي متابوليك است و با افزايش شكاف آنيوني(AG ≥16 )همراه مي باشد. ارگانيك اسيدوريها و بيماريهاي همراه با كمبود انرژي مانند نقص در مسير متابوليسم پيرووات و نقائص زنجيره تنفسي جزو علل اصلي اسيدوز مي باشند. سنجش نسبتRedoxسيتوپلاسمي با نسبت لاكتات/پيرووات بدست مي آيد كه چنانچه نرمال باشد(≤25 )، كمبود پيرووات دهيدروژناز يا اختلالات گلوكونئوژنز مطرح است و نسبت بالاتر از 25 به نفع كمبود پيرووات كربوكسيلاز يا نقص زنجيره تنفسي مي باشد. 9-هيپو گليسمي : در اغلب اختلالات متابوليسم پروتئينها،كربوهيدراتها و اسيدهاي چرب، كاهش قند خون مشاهده مي گردد كه در راس آنها به GSDمي توان اشاره كرد. وجود يا عدم كتوز به افتراق اين بيماريها كمك مي نمايد. معمولا –و نه هميشه- در اختلالات اكسيداسيون اسيدهاي چرب، هيپوگليسمي در غياب كتوز رخ مي دهد پ- روشهاي تشخيصي در برخورد با هر بيمار مشكوك به بيماري متابوليك انجام يك سري از آزمايشات ضروريست كه بدين شرح مي باشد: 1-تست ادرار: بوي ادرار در برخي از اختلالات مي تواند به تشخيص كمك نمايد مانند بوي شربت افرا در MSUDيا بوي عرق پا در ايزووالريك اسيدمي و گلوتاريك اسيدوري تيپ2. كتون ادرار يكي ديگر از معيارهاييست كه به تشخيص افتراقي كمك مي نمايد. وجود كتون در ادرار در دوره نوزادي هميشه غير طبيعيست و در صورت وجود، بايد به بيماري متابوليك شك نمود. با تست DNPH، وجود كتواسيدها را در ادرار مي توان ثابت نمود كه درصورت ابتلا به MSUDمثبت مي شود. وجود مواد احيا كننده در ادرار نيز يكي ديگر از نشانه هاي وجود بيماري متابوليك است. 2- تست خون: افزايش يا كاهش قند نشانه شايعي در بيماريهاي متابوليك مي باشد. اسيدوز متابوليك يكي ديگر از اين يافته هاي شايع است كه در كنار ساير نشانه ها مي تواند در افتراق انواع بيماريهاي متابوليك كمك كننده باشد. اغلب ناشي از افزايش لاكتات يا ساير اسيدهاي آلي غير طبيعي مي باشد. بايستي توجه داشت كه نرمال بودن PH، رد كننده افزايش لاكتيك اسيد خون نيست. در هر كودك مشكوك به بيماري متابوليك بايستي لاكتات و آمونياك خون اندازه گيري شود. افزايش آمونياك به تنهايي در اغلب موارد با آلكالوز متابوليك همراه است و همراهي آن با اسيدوز دال بر وجود ارگانيك اسيدوري است. در هر بيمار با لاكتات بالا، سنجش پيرووات و اجسام كتوني ( 3-هيدروكسي بوتيرات و استواستات ) پلاسما ضروريست، زيرا نسبت لاكتات/پيرووات و 3-هيدروكسي بوتيرات/استواستات در تشخيص افتراقي علل كمبود انرژي ميتواند كمك كننده باشد. سنجش تستهاي كبدي، اسيد اوريك،كلسيم و سلولهاي خوني نيز در تمام بيماران لازم است. 3-بررسيCSF در هر بيمار مشكوك به بيماري متابوليك، يكي از اجزاي تشخيصي مي باشد. در صورت عدم امكانات كافي آزمايشگاهي نمونه CSFرا جهت مطالعات تكميلي بعدي بايد در 20- درجه فريز نمود. بر اساس اينكه در بررسيهاي اوليه آزمايشگاهي فوق، كدام يافته در بيمار نشانه غالب باشد، بيماريهاي متابوليك به 5 زيرگروه ديگر دسته بندي مي شوند : I- كتوز : در گروه Intoxicationبايد به MSUDاشاره نمود. II- كتواسيدوز ( +/- هيپرآمونيومي): در گروه Intoxication، اغلب ارگانيك اسيدوريها در اين دسته قرار ميگيرند كه در بيشتر موارد با هيپرآمونيومي نيز همراهي دارند. در برخي از آنها ممكن است هيپوگليسمي همراه با اسيدوز غالب باشد كه در اين موارد معمولا يا كتوز وجود ندارد يا خفيف است مانند نقص اكسيداسيون اسيدهاي چرب كه در گروه كمبود انرژي مي باشد. III– اختلالات نورولوژيك گروه كمبود انرژي: علائم اين دسته متغير است اما معمولا بصورت علائم نورولوژيك مي باشد. در اغلب موارد با افزايش لاكتات همراه است و ممكن است با كتوز همراهي داشته باشد.. IV- اختلالات نورولوژيك گروه Intoxication:اين گروه به دو زيرگروه ديگر طبقه بندي مي شود: a IV: هيپرآمونيومي بدون كتواسيدوز: عمدتا شامل اختلالات سيكل اوره است كه برخلاف ارگانيك اسيدوريها كتونوري ندارند و تنها با آمونياك بالا تظاهر مي نمايند . در مراحل پيشرفته ممكن است اسيدوز لاكتيك نيز وجود داشته باشد. ممكن است كمبودCPT-II و كمبود آنزيم كارنيتين ترانس لوكاز كه جزو اختلالات اكسيداسيون اسيدهاي چرب هستند نيز تنها با هيپرآمونيومي تظاهر نموده و با اختلال سيكل اوره اشتباه شوند. b IV: بدون هيپرآمونيومي و بدون كتواسيدوز: مهمترين بيماري هاي اين گروه شامل هيپرگليسينمي غير كتوتيك (NKH) ،كمبود سولفيت اكسيداز و اختلالات پراكسيزومال مي باشند. بعضي از اختلالات زنجيره تنفسي نيز ممكناست تنها با مشكلات نورولوژيك بدون اسيدوز لاكتيك تظاهر نمايد. همچنين كمبود نوروترانسميترها، نقائص مسير بيوسنتز كلسترول و سندرومهاي CDG نيز در اين گروه قرار مي گيرند. گاه ممكن است اختلالات اكسيداسيون اسيدهاي چرب نيز بدون افزايش آمونياك و بدون اسيدوز تظاهر نمايند. V- هپاتومگالي و نارسايي كبدي: اختلالات متابوليك اين گروه نيز بسته به علائم همراه با مشكل كبدي به 4 زيرگروه طبقه بندي مي گردند: aV- همراه با هيپوگليسمي راجعه و اسيدوز: مانندGSD تيپ 1 و 3، فروكتوزمي، اختلال اكسيداسيون اسيدهاي چرب bV-همراه با زردي، نارسايي كبدي و اسيدوز: گالاكتوزمي، فروكتوزمي، تيروزينمي تيپ 1، هموكروماتوز نوزادي و اختلالات زنجيره تنفسي در اين گروه قرار دارند. cV- همراه با زردي و بدون اسيدوز: كمبودα-1-antitrypsin،اختلالات مادرزادي متابوليسم اسيدهاي صفراوي و سنتز كلسترول، نيمن پيك C، موالونيك اسيدوري و سندرمهاي CDG d V-هپاتو اسپلنومگالي بدون اسيدوز: عمده بيماريها مربوط به ملكولهاي كمپلكس در اين دسته قرار دارند مانندموكوپلي ساكاريدوزيس، نيمن پيك تيپ A، سياليدوز تيپ2، بيماري I-Cell، گالاكتوسياليدوز و سندرومهاي CDG در مجموع عليرغم تمام تمهيدات فوق ممكن است دستيابي به تشخیص قطعي مقدور نباشد يا بيماري پيشرونده بوده و موجب مرگ زودرس بيمار گردد. در اين موارد توصيه مي شود جهت كمك به خانواده به منظور پيشگيري از تولد مورد مبتلاي ديگر، پيش از مرگ يا طي 4 ساعت اول پس از مرگ كودك، نمونه هاي زير جهت نيل به تشخيص قطعي و انجام PNDگرفته و نگهداري شود : 1- 3 تا 5 سي سي نمونه خون هپارينه كه پلاسماي آن جدا و فريز شود. 2- 3 تا 5 سي سي نمونه خون با EDTAدر يخچال نگهداری گردد (نبايستي فريز شود!) 3- 2 تا 3 قطره خون خشك شده بر روي كاغذ فيلتر يا گاتري 4- ادرار استريل فريز شده 5-بيوپسي پوست در محيط كشت مخصوص براي فيبروبلاست. چنانچه در دسترس نباشد مي توان ازمحيط كشت ويرال يا نرمال سالين نيز استفاده نمود. نمونه بايست در شرايط استريل گرفته و در يك محفظه استريل نگهداري شود. نمونه بيوپسي نبايد فريز شود. 6-بيوپسي از عضله به حجم 1 سي سي كه بايستي بلافاصله در نيتروژن مايع يا يخ خشك فريز گردد تا براي آنزيمولوژي، هيستولوژي و بررسي DNAمورد استفاده قرار گيرد. 7-بيوپسي كبد به ميزان 1 سي سي كه بايستي بلافاصله در نيتروژن مايع يا يخ خشك فريز گردد تا براي آنزيمولوژي، هيستولوژي و بررسي DNAمورد استفاده قرار گيرد.
+ نوشته شده در سه شنبه شانزدهم اسفند ۱۳۹۰ ساعت 11:52 توسط پویا
|
